今回も前回の記事に引き続き，
認知症新薬のアデュカヌマブの効果は，どの程度期待できるのか？
について考えていきたいと思います。
＊この記事の記載内容に関し，筆者が開示すべき COI はありません。
前回の復習
毎度のことながら，前回までに取り扱った内容を簡単に復習します。
- アデュカヌマブの第 III 相試験は２本あり（EMERGE・ENGAGE）
- いずれも早期アルツハイマー型認知症・MCI を対象とした国際共同試験
- 中間解析で無益性の判定となり，両試験とも途中中断された（EMERGE 803例，ENGAGE 945 例が解析対象）
- 中断後の後付け解析で，EMERGE では主要評価項目（認知機能スケール CDR-SB）の有意差を示したが，ENGAGE 試験ではプラセボよりも成績が悪かった（EMERGE 1638 例，ENGAGE 1647 例が解析対象）
- アミロイドPETの画像所見は，いずれの試験でも有意に改善させていた
- 「画像改善」という〈代用アウトカム〉をもとに〈迅速承認〉された
- 今後 10 年以内の 市販後検証的試験（第 IV 相試験）で認知機能スケールでの有効性を示すことができなければ，承認取消となる
- また，投与に伴う主なリスクとして，9人ごとに1人 脳内微小出血（NNH 9）を起こし，4人ごとに 1人 脳内浮腫を起こす（NNH 4）
─── データ出典 ───
● NCT: EMERGE試験 (NCT02484547), ENGAGE試験 (NCT02477800)
● FDA: 諮問委審議ページ，提出されたプレゼンテーション
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治験データに関しては，連載第１回 の無料公開部分で非常に詳細に取り扱っていますので，そちらをご覧いただければ幸甚です。
とはいえもう一度，公開されている治験結果のデータの要点のみ復習しておきましょう。
PICO-T
| 試験の概要 | |
|---|---|
| P | アミロイド PET 画像所見のある MCI･軽度認知症 |
| I | Aducanumab（低用量レジメン or 高用量レジメン) / 4週ごと投与 |
| C | プラセボ / 4週ごと投与 |
| O | Primary: CDR-SB の baseline からの変化 Secondary: MMSE, ADAS-Cog13, etc の baseline からの変化 |
| T | 78 週経過時点（約1年半） |
P：対象者（Patient/Population）, I：介入（Intervention）
C：比較対照（Control）, O：アウトカム（Outcome）, T：期間（Timeframe）
試験結果（ITT）
| EMERGE | プラセボ群 (n=548) |
高用量群 (n=547) |
差§［95%CI］ | p値 |
|---|---|---|---|---|
| CDR-SB† | +1.74 | +1.34 | -0.40 [-0.71, -0.10] | 0.010 |
| MMSE† | -3.3 | -2.8 | +0.50 | 0.062 |
| 78週完遂 | 52.6% | 54.7% |
| ENGAGE | プラセボ群 (n=545) |
高用量群 (n=555) |
差§［95%CI］ | p値 |
|---|---|---|---|---|
| CDR-SB† | +1.55 | +1.58 | +0.03 [−0.26, 0.33] | 0.83 |
| MMSE† | -3.5 | -3.6 | -0.10 | 0.79 |
| 78週完遂 | 60.9% | 52.9% |
†: ベースラインとの比較（経時的悪化の程度を評価）。
§：ここでの「差」は「プラセボ群のベースラインとの差」と「実薬群のベースラインとの差」の「差」。
▶︎ 総括）
- ENGAGE はプラセボより実薬の方が成績が悪かった（有意差以前の問題）。
- EMERGE のみ，主要評価項目（CDR-SB）で有意差あり。
- ただし CDR-SB は 0.5 点刻み 18 点満点のスケール。プラセボとの 0.40 [0.71, 0.10] の差が臨床的に有意かは要検討。
有害事象
- ARIA：アミロイド関連画像異常
- ARIA-E（edema）：脳内血管性浮腫；早期中断すれば多くは可逆性
- ARIA-H (hemorrhages) ：頭蓋内微小出血や脳表ヘモジデリン沈着
| EMERGE | プラセボ群 (n=547) |
低用量群 (n=544) |
高用量群 (n=547) |
|---|---|---|---|
| ARIA-E | 12 (2.2%) | 140 (25.7%) | 186 (34.0%) |
| ARIA-H（微小出血） | 38 (6.9%) | 88 (16.2%) | 102 (18.6%) |
| ARIA-H（脳表ヘモジデリン沈着） | 14 (2.6%) | 50 (9.2%) | 73 (13.3%) |
| ENGAGE | プラセボ群 (n=541) |
低用量群 (n=548) |
高用量群 (n=558) |
|---|---|---|---|
| ARIA-E | 16 (3.0%) | 139 (25.4%) | 198 (35.5%) |
| ARIA-H（微小出血） | 31 (5.7%) | 85 (15.5%) | 98 (17.6%) |
| ARIA-H（脳表ヘモジデリン沈着） | 10 (1.8%) | 48 (8.8%) | 86 (15.4%) |
▶︎ 総括）
- 脳浮腫の NNH 4，脳内微小出血の NNH 9
- 4人ごとに1人余分に脳浮腫を起こし，9人ごとに1人余分に脳内微小出血を起こす。
以上から考えたい数々の問題
上記のデータや迅速承認の経緯からは様々な問題点が見えてきますが，医療統計・医薬品リテラシーの教材として考えた場合，特にポイントとなるのは以下の５点だと思います。
- そもそも本当に「有意」なのか？（多重検定の問題）
- 「代用アウトカムで迅速承認」の問題
- 外的妥当性（一般化可能性）の問題（日本でも使えるデータか？）
- risk/benefit バランス（ARIAと認知機能）
- cost/benefit バランス（値段が高い問題）
連載第１回の記事では〈多重検定の問題〉という観点から，後付けでひねり出された p=0.010 という数値の妥当性，「本当に有意と言えるのか」といった問題について考えました。
また連載第2回の記事では，「代用アウトカムで迅速承認（accelerated approval pathway）」というプロセスが抱える問題について取り扱いました。
最終回となる今回は，のこる以下の問題について取り扱いと思います（▼）。
外的妥当性（一般化可能性）の問題（日本でも使えるデータか？）
risk/benefit バランス（ARIAと認知機能）
cost/benefit バランス（値段が高い問題）
最初に結論を述べてしまうと，本稿の要旨は以下の３つです。
アデュカヌマブの治験データは，本邦では原理的に再現できない
効果の期待値が頭蓋内出血のリスクに釣り合うか要検討
コストの高さに見合うかは要検討
以下は購読者の方限定となりますが，お付き合いいただければ幸いです。
※この記事の記載内容に関し開示すべき COI は特にありません。
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